Který mák je považován za opium?
Rýže. 1. Květy a tobolky vlčího máku (Papaver somniferum). Na pravé fotce můžete vidět kapky mléčné šťávy vyčnívající na stěnách krabičky – obsahuje morfin a další opiáty, které jsou základem léků a léků proti bolesti. Fotografie z wikimedia.org a flickr.com
Mezinárodní čínsko-americký tým výzkumníků uvedl v časopise Science, že sekvenoval genom makové somnifery. DNA a RNA pro sekvenování byly odebrány z různých částí rostliny. Vědci zjistili, že relativně nedávno, před 7,8 miliony let, prošel genom praotce máku úplnou duplikací. Tato duplikace, stejně jako řada následných lokálních duplikací a jedna delece, které vedly ke vzniku nového chimérického genu, nejen zvýšily množství alkaloidů produkovaných rostlinou pro ochranu proti býložravcům, ale také ji vybavily schopností syntetizovat nový typ alkaloidů – opiáty včetně morfia a řady dalších, které na jedné straně pomáhají lékařům a jejich pacientům a na druhé straně vytvářejí lidstvu po celém světě tolik problémů. celý příběh.
Nálev z máku se používal jako nápoj již ve starověkém Řecku, mimo jiné k úlevě od bolesti. Později se kultura pěstování a konzumace máku dostala do Asie a tradice kouření opia se postupem času rozšířila v Indii. Již nějakou dobu se lidé naučili vyrábět opium, silnou drogu získávanou z na slunci sušené mléčné šťávy z nezralých lusků máku na spaní (Papaver somniferum). Opium obsahuje asi 20 různých alkaloidů. Některé z nich, včetně opiátů jako je morfin, kodein, papaverin atd., patří do skupiny benzylisochinolinových alkaloidů.
1-benzylisochinolin (viz 1-Benzylisochinolin, obr. 2), tedy isochinolin, ve kterém je vodík v poloze 1 nahrazen benzylovým uhlovodíkovým zbytkem, je heterocyklická sloučenina obsahující dusík, která slouží jako strukturní základ velkého počtu různých alkaloidů (viz Isochinolinové alkaloidy). Celkem je známo asi 2500 takových sloučenin (viz TT Dang et al., 2012. Biochemická genomika pro objev genu v biosyntéze benzylisochinolinových alkaloidů v máku opiovém a příbuzných druzích), které jsou syntetizovány mnoha zástupci různých skupin rostlin (makovníky a pryskyřníky jsou na ně obzvláště bohaté, luštěniny, lotosy). Tyto alkaloidy chrání rostliny před býložravci – velkými, jako jsou kopytníci, a malými, jako jsou klíšťata a hmyz.
Rýže. 2. Chemická struktura morfinu a jeho prekurzorů. Výchozí látkou při syntéze benzylisochinolinových alkaloidů je aminokyselina tyrosin. Zajímavé je, že jedním z meziproduktů v dlouhém řetězci reakcí z tyrosinu na morfin je dopamin – stejná molekula, která slouží jako neurotransmiter v nervovém systému zvířat. Schémata z webu ru.wikipedia.org
Morfin byl prvním alkaloidem syntetizovaným v purifikované formě. Svůj název získal podle starověkého řeckého boha Morfea, který věděl, jak uspat. Účinnější lék proti bolesti ještě nebyl vynalezen. Kromě toho se léky na bázi opiátů používají u některých patologií gastrointestinálního traktu a kašle (například kodein) a také jako vazodilatátory.
Opioidy se vážou na opioidní receptory na membránách neuronů, což vede k potlačení uvolňování inhibičního neurotransmiteru GABA a v důsledku toho k „disinhibici“ psychiky. Opiáty svým působením na neurony nepřímo ovlivňují další systémy těla, zejména trávicí, dýchací a oběhový systém. Všechny aspekty vztahu mezi neurotransmitery, jejich receptory a požitými biologicky aktivními látkami jsou zde podrobněji popsány. Tyto látky mají bohužel známé a velmi nepříjemné vedlejší účinky v podobě závislosti, postupné destrukce psychiky, nemluvě o možných smrtelných následcích předávkování.
Ať je to jak chce, morfin je pro paliativní medicínu skutečně nepostradatelný. Není proto divu, že dalším organismem s rozluštěným genomem byl mák, protože tato rostlina slouží jako hlavní zdroj opiátů ve farmaceutické výrobě. A samozřejmě zvláštní pozornost vědci věnovali těm genům, které se podílejí na biosyntéze opiátů. Zmíněnou studii provedl velký tým specialistů z USA a Číny a byla nedávno publikována v časopise Science.
Nejprve bylo provedeno sekvenování celého genomu a celkové RNA z rostliny. Sekvenování RNA umožňuje s větší jistotou identifikovat oblasti genomu, ve kterých jsou kódovány funkční proteiny. Výsledky byly následující: počet chromozomů – 11 v haploidním genomu (u lidí je jich 23), velikost genomu – 2,71 miliardy párů bází (u lidí – asi 3 miliardy párů bází); počet genů kódujících proteiny je 51 213 (20–25 tisíc u lidí); podíl opakujících se sekvencí je asi 70 % (u lidí – asi 50 %).
Vědci poté provedli řadu srovnávacích analýz, aby identifikovali minulé duplikace (zdvojení) celého genomu nebo jeho jednotlivých částí. Duplikace lze rozpoznat podle přítomnosti navzájem podobných genů v genomu – nazývají se paralogy. Porovnáním paralogů mezi sebou můžete pochopit, jak dlouho k duplikaci došlo: čím více času uplyne od okamžiku duplikace, tím méně se sekvence stávají podobnými.
Srovnání genomů máků a pryskyřníků ukazuje, že se oddělily velmi dávno, asi před 110 miliony let (v období křídy) – tedy téměř na samém počátku historie triumfálního šíření kvetoucích rostlin po Zemi. Pryskyřníky a máky zároveň tvoří samostatnou větev ve fylogenetickém stromu kvetoucích rostlin. Studie odhalila, že ještě před oddělením máků a pryskyřníků docházelo k částečné nebo úplné duplikaci v genomu jejich společného předka.
Dále, během vzájemného srovnávání různých chromozomů genomu máku uspávajícího, bylo zjištěno, že k nové duplikaci celého genomu došlo již u jeho bezprostředního předka teprve před 7,8 miliony let. To je zřejmé ze skutečnosti, že mnoho sérií genů umístěných na jednom chromozomu je duplikováno sérií paralogových genů umístěných ve stejném nebo téměř stejném pořadí na jiném chromozomu. Pořadí se nemusí dokonale opakovat – vždyť po duplikaci mohlo dojít k dalším událostem, jako jsou inverze (otočky) a translokace (pohyby) úseků chromozomální DNA. Výsledky tohoto srovnání jsou uvedeny na Obr. 3.
Rýže. 3. Identifikace dlouhých oblastí homologie (syntenie) mezi chromozomy v genomu makové somnifery. Homologní oblasti jsou spojeny barevnými oblouky. Obrázek z diskutovaného článku v Science
Duplikace jsou zajímavé, protože vytvářejí nadbytečné kopie genů, jejichž osud se v budoucnu může vyvíjet velmi odlišně. Mnohé z nich jsou ztraceny: některé se promění v nefunkční pseudogeny, jiné jednoduše „vypadnou“ kvůli delecím. Ale někteří se ocitnou zapojeni do evolučního procesu, pomáhají tělu posílit některé stávající funkce a někdy získávají nové užitečné funkce, což umožňuje vyvinout nové výklenky a nové úspěšné strategie přežití. Celogenomová duplikace u předků obratlovců tak svého času pomohla výrazně aktualizovat arzenál užitečných genů a funkcí (Genom lancelet pomohl odhalit tajemství evolučního úspěchu obratlovců, „Elements“, 23.06.2008) . Stopy podobných událostí jsou jasně patrné v genomu máku.
Autoři rekonstruovali sekvenci reakcí biosyntézy opiátů a poté provedli cílené hledání genů, které katalyzují hlavní reakce. Diagram všech reakcí s uvedením genů odpovídajících enzymů je uveden na Obr. 4. Ukázalo se, že 15 genů zapojených do těchto reakcí se nachází na 11. chromozomu v jediném shluku. Po duplikaci v celém genomu zůstaly tři z těchto 15 genů nejen ve dvou kopiích, ale také podstoupily další lokální duplikace. A jeden z genů tohoto klastru – STORR ((S)-to (R)-retikulin), nezbytný pro syntézu morfinu a příbuzných opiátových sloučenin, vznikl jako výsledek fúze dvou dříve existujících genů: genu z rodiny cytochromu P450 a genu oxidoreduktázy (na obrázku je tento gen znázorněn modrou a vínovou ikonou). Protein, který je kódován genem STORR, katalyzuje dvě spojené chemické reakce nutné k přeměně dřívějšího prekurzoru na pozdější opiátový prekurzor. Skutečnost, že geny podílející se na biosyntéze alkaloidů byly stanoveny správně, potvrzuje analýza RNA: tyto geny jsou intenzivně exprimovány v těch částech rostliny, kde je syntetizováno významné množství těchto látek.
Rýže. 4. Cesta biosyntézy hypnotických makových alkaloidů a geny zúčastněných enzymů. A je shluk genů na 11. chromozomu, kde se nachází 15 genů pro enzymy biosyntézy alkaloidů. B – hlavní řetězce reakcí v drahách biosyntézy alkaloidů v máku. B – tři chromozomální oblasti (na chromozomech 1, 7, 2), obsahující několik duplikovaných genů pro enzymy pro biosyntézu morfinu. 4-HPA – 4-hydroxyfenylacetaldehyd. Vpravo dole jsou symboly pro obrázky 4, A a 4, B. Obrázek z diskutovaného článku ve Science
Všechny výše uvedené údaje naznačují, že syntéza opiátů se skutečně ukázala jako adaptace důležitá pro přežití pro makovu somniferu, i když máme, bohužel, stále jen nejobecnější a vágní představu o tom, k čemu přesně jsou opiáty tak dobré. rostlina ve srovnání s jinými alkaloidy .